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眼后段给药的机遇与挑战

2022/03/09

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尽管眼睛直接暴露于外界环境,容易触摸,但将药物输送到眼睛后部仍然具有挑战性。眼睛独特而复杂的解剖和生理结构有助于药物通过非侵入性局部治疗进行递送,为了治疗常见的视网膜疾病,玻璃体内注射(IVT)已成为一种常见且有效的疗法。随着纳米技术的进步,正在开发新的制剂和给药系统来治疗眼后部疾病。这篇文章讨论了眼后段给药的最新进展,包括缓释制剂、IVT注射剂和临床前局部制剂,以及临床转化面临的挑战

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眼科疾病

Eye disease

眼睛具有独特的生理机制。眼睛的前部,特别是角膜,不含脉管系统,透明且暴露于环境中使视力不受阻碍;眼睛的后部是血管化、脆弱的,并且不容易进行治疗。视网膜负责视觉的复杂多细胞层,是许多疾病的发生部位。最常见和最严重的视网膜疾病是糖尿病视网膜病变(DR)和年龄相关性黄斑变性(AMD)。在美国有超过1000万患者受到视网膜疾病的影响。美国国家眼科研究所估计,到2050年,受青光眼、DR和AMD影响的人数将翻一番,每年与眼病和视力障碍相关的经济负担估计为1390亿美元。

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眼后段疾病的治疗方式

Types of available treatment for posterior diseases

目前可用于延缓疾病进展的方式包括激光光凝术和光动力疗法。在开发抗血管内皮生长因子(VEGF)疗法之前,这些方式被认为是防止患者进一步发生脉络膜新生血管(CNV)的标准治疗方法。简而言之,激光光凝术是一种微创手术,使用微小的激光燃烧视网膜的增厚区域以定位病变组织的破坏。光动力疗法是一种全身疗法,涉及静脉内给予光敏剂维替泊芬。给药后,激光照射在CNV及其级联的目标区域,从而防止CNV增殖。尽管取得了成功,但这些治疗对患者的整体视力影响有限,并且据报道存在CNV复发以及视力丧失。此外,鉴于个体情况和疾病进展各不相同,这些针对眼后部疾病的治疗方法并不适合所有人。

IVT是在玻璃体腔内进行局部治疗。这种给药途径增加了晶状体和视网膜间游离的凝胶状玻璃体中的局部药物浓度。但IVT注射并不方便,因为它必须由专家管理、多次就诊、并且对患者来说可能是痛苦的。此外,重复IVT注射可引起并发症,如视网膜脱离、结膜下出血、视网膜毒性、角膜磨损、眼内压(IOP)暂时升高和眼内炎、视觉破坏性眼内感染,尽管根据标准化的注射程序,眼内炎发生率很低(每次注射约0.1%)。尽管如此,抗VEGF疗法的发展已经积极地改变了这种治疗方案。从每月固定剂量到“治疗和延长”方法。越来越多的视网膜专家认识到,需要根据个人的疾病进展和结果进行个性化治疗。这种个体化的治疗和延长给药方案减少了注射频率,进而影响AMD患者的视力。

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眼部递送系统中的纳米技术

Nanotechnology in ocular delivery systems

药物递送系统的主要目的是,作为载体将药物递送至目标部位以增强治疗效果。在药物递送领域,纳米技术的出现改变了开发药物制剂的方法。一般来说,纳米技术涉及制造尺寸小于100 nm的材料和设备,而纳米医学是指使用尺寸小于1000 nm的纳米系统诊断和治疗疾病的应用。随着纳米技术的进步,药物制剂改善了药代动力学(PK),通过提高药物溶解度、生物利用度和稳定性来延长和控制治疗药物的释放,同时将副作用降至最低。

在涉及纳米制剂的众多研究中,研究人员已经证明,纳米制剂在动物模型的治疗效果优于传统制剂。具体而言,在将眼部药物输送到眼后时,纳米技术或纳米医学可能是有益的。鉴于许多眼后疾病无法治愈,预计患有此类疾病的患者将接受终生治疗以控制或减缓疾病的进展。纳米技术允许灵活的设计考虑,因为纳米级系统的物理和功能特性可以很容易地改变,以延长药物释放并增加眼内组织特别是玻璃体中的生物利用度。

优化纳米系统的尺寸可以改善在眼内的分布。据报道,IVT注射不同尺寸的聚苯乙烯颗粒后,2µm的颗粒会留在玻璃体腔内,而注射2个月后,50-200nm的颗粒均匀分散在玻璃体腔内,可以在视网膜中观察。在另一项研究中,当用聚乙烯亚胺、透明质酸或人血清白蛋白修饰颗粒的表面特性后,类似大小的颗粒在眼内分布显示不同。带正电的纳米粒(NP)形成聚集体并粘附到玻璃体网络上,玻璃体网络是阴离子,而带负电的NP能够通过玻璃体扩散并到达大鼠眼睛的视网膜。这些发现表明,在设计递送系统以增加其眼内分布、生物利用度和生物相容性时,应仔细考虑NP的大小和表面修饰

观察到2 µm颗粒留在玻璃体腔中的现象为研究提供了另一个思路,即微粒可用作缓释系统。开发缓释制剂的目标是减少注射频率,同时减少多次注射引起的不良反应。聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)是药物递送中使用最广泛的生物可降解聚合物之一,是一种受控的药物递送载体。Peters及其同事开发了大小为10-20 nm的聚酯酰胺(PEA)或PLGA微球作为大鼠的持续递送系统,包封地塞米松的微球在玻璃体内注射,即使3个月后,玻璃体腔中也观察到微球的残余物而没有功能异常。另一项研究调查了IVT注射的PLGA微球,其中载有曲安奈德作为治疗DR的方法。在一项I/II期研究中,尽管未观察到视力有显着改善,但曲安奈德微球治疗糖尿病性黄斑水肿患者在1年内是安全的。PLGA的临床使用已获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准,但它通常与降解后的局部炎症有关。为了避免任何由PLGA引起眼部炎症的可能性,Graybug Vision开发了一种亲水涂层PLGA微粒制剂,使用27号针头通过IVT注射递送苹果酸舒尼替尼,预计可在4-6个月内释放药物。

Verisome®技术是一种基于水凝胶的递送系统,它是注射器中的一种透明溶液,但当用30号针头将其注射到玻璃体中时,它会形成一个小球体,该球体是一种生物可侵蚀的粘性凝胶。在玻璃体内,含有治疗药物的凝胶在几个月内降解或收缩,同时释放治疗剂。凝胶的收缩可以由医生监测。利用这项技术,DEXYCU™被开发为长效地塞米松混悬剂,并于2018年初获得FDA批准用于治疗炎症。DEXYC单次注射形成直径 <2mm的球形凝胶,该凝胶可在1-6个月内释放地塞米松。

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玻璃体内(IVT)植入剂

Intravitreal Implants

除了注射方式外,IVT植入剂因其能够在较长时间内释放药物而备受关注。眼部植入物通过手术插进玻璃体腔,设计成能够以更可控的释放方式给药,这反过来又增加了视网膜和脉络膜的治疗效果。手术时间通常低于1h,采用局部麻醉。美国视网膜专家协会进行的调查显示,当治疗需要手术植入时,大多数临床医生更喜欢至少6个月作为治疗效果的最短时间。

市场上第一款IVT注射剂Vitrasert®由不可生物降解的聚合物制成,可在3个月内控制抗病毒药物的释放。尽管Vitrasert®已不再上市,但已使用相同技术开发了另一种植入物Retisert®,在2.5年内释放氟舒诺酮乙奈德。不可生物降解的植入物的主要缺点是,一旦药物耗尽,就需要进行外科手术来更换或移除它们。这种治疗的常见不良反应包括眼内炎、视网膜脱离和视网膜损伤等。最近批准的可注射植入物Iluvien™是一种由聚酰亚胺制成的自由浮动植入物,用于治疗糖尿病性黄斑水肿。这种圆柱形植入物需要使用25号针头的简单程序,进入伤口是自愈的。植入后,氟辛诺酮乙奈德后会在18-36个月内释放。2018年底,FDA批准了另一种氟舒坦植入物YUTIQ™,它可以提供长达3年的药物,具有高载药量和线性缓释动力学。第一个可生物降解的IVT植入物Ozurdex由PLGA制成,并在使用22号针头在玻璃体中植入时提供地塞米松。棒状Ozurdex释放地塞米松长达6个月,用于治疗糖尿病性黄斑水肿。

可注射植入物的另一个进步是开发了一种可再填充植入物,即端口输送系统,用于治疗AMD的雷珠单抗的持续释放。一个包含聚砜的小型植入物,大小类似于米粒,通过一个3.5mm的巩膜切口手术放置在平面部。植入物在手术过程中装满药物并释放药物数月。定制的针头用于在微创手术中重新填充药物。2018年,其I期临床试验结果显示,接受植入物的患者的视力与接受注射的患者相当。



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眼睛局部给药制剂

Topical administration to the eye

使用局部给药治疗眼前部疾病已证明有效的,并且是患者的治疗首选。滴眼液疗法占眼科局部制剂的90%以上,较IVT注射方便,因为它是自我给药、侵入性较小且不适感较小。尽管给药方便,但眼药水疗法并不是一种有效的药物递送系统,因为大部分滴眼液会由于眨眼反射和鼻泪管引流的快速清除而丢失。此外,角膜上皮的紧密连接和全身吸收限制了药物的渗透和分布,因此只有极少量的药物会到达靶组织。因此,需要频繁给药才能达到治疗效果,但会导致患者依从性差和出现全身不良反应。尽管如此,眼药水疗法仍然是治疗角膜疾病和青光眼的可行且常见的选择。

在治疗眼后部疾病时,眼部的解剖学和生理屏障是关键挑战,尽管眼前部很容易进行局部给药。眼内给药面临血眼屏障:血房水屏障和血视网膜屏障。血房水屏障限制药物从血流进入眼睛内部,血-视网膜屏障限制了药物,特别是高分子量药物进入玻璃体腔和视网膜的通道。局部给药的药物可以通过角膜和非角膜途径到达视网膜。在角膜通路中,药物通过泪管、角膜、前房、晶状体、后房、玻璃体腔和视网膜被吸收。在非角膜途径中,药物吸收和分布通过结膜和巩膜发生,然后穿过脉络膜和RPE,这是一种更可能的局部给药途径。

FDA还没有批准用于治疗眼后部疾病的局部制剂。眼药水治疗充其量可以作为IVT注射的辅助治疗。当AMD患者接受青光眼药物眼药水以及每月注射抗VEGF时,观察到视力和OCT有所改善。在一项针对新诊断的糖尿病性黄斑水肿患者的初步研究中,溴芬酸局部治疗每天两次,可以减少中央黄斑的厚度。然而,正如视网膜专家David Boyer所讨论的那样,眼药水作为一种辅助疗法不太可能获得FDA的批准,除非局部药物能够完全替代注射或显著减轻静脉注射给患者和医生带来的负担。为了更好地治疗和管理眼睛后部疾病,可以预防性地使用有效的眼药水来减少新生血管。它也可以用作条件不允许IVT注射的患者和只有一只患病眼睛的患者的替代治疗。在用于治疗视网膜疾病的成功的局部药物递送系统中,药物应该能够在其治疗浓度下穿透角膜或巩膜到达后节,并且毒性最小化。

表1:局部注射和IVT注射



许多研究工作都集中在开发局部制剂以成功地将药物输送到眼睛后部。一种包含地塞米松和环糊精复合混悬液的滴眼剂被证明可以增强兔眼后段的药物输送。环糊精是淀粉衍生的寡糖并形成将亲脂性药物包埋在水溶液中的聚集体。滴眼液中的这些纳米聚集体延长了药物在眼表的停留时间,从而增加了药物在眼后的吸收。壳聚糖因其低刺激性和粘膜粘附性被认为是一种很有前途的眼科制剂,通过其中一个氨基的质子化,壳聚糖对带负电荷的角膜粘蛋白表现出更强的结合力。因此,基于壳聚糖或壳聚糖涂层的纳米颗粒制剂可以增加药物在角膜的停留时间,提高药物的生物利用度。另一项研究表明,在小鼠眼中局部给药后,将用壳聚糖制备的表面修饰的PLGA NP递送至视网膜的可行性。

脂质或磷脂双层由于其功能特性易于调节已广泛用于眼科制剂中。微流化剂制备的转铁蛋白标记的小脂质体(<80 nm)在局部给药后能够渗透到大鼠眼中的RPE。Araujo及其同事证明,在小鼠模型中,使用170nm脂质载体局部给药曲安奈德可延长药物在眼表的停留时间并增强眼部吸收。在大鼠和兔眼中证实了阿瓦斯汀的膜联蛋白A5相关磷脂囊泡制剂的局部给药。与单独递送阿瓦斯汀相比,这种含有膜联蛋白A5的制剂增强了阿瓦斯汀向兔眼后部的递送。

相比之下,Kala公司开发了一种粘液穿透颗粒(MMP)技术。涂有pluronic和聚乙烯醇的载药聚合物NPs可以穿透泪膜和粘蛋白,绕过角膜屏障,从而使药物通过巩膜并在后段达到更高的浓度。在兔血管渗漏模型中,外用依碳酸氯替泼诺配制为MPP表明,这些MPP可以将治疗有效的药物浓度输送到眼睛后部。另一项有希望的研究涉及用于后路治疗的非侵入性细胞穿透肽药物递送系统。伯明翰大学的一个团队开发了含有细胞穿透肽(CPP)药物的抗VEGF药物雷珠单抗和贝伐单抗的滴眼剂。在大鼠和兔眼中,证明了当局部给药时,CPP药物的抗VEGF 药物被递送到眼睛的后部。有报道,在CNV诱导的小鼠模型中,与IVT注射抗VEGF药物相比,CPP给药的抗VEGF药物的治疗效果相当。CPP可以穿过角膜屏障穿透细胞膜,到达后段;因此,现在由 Macregen公司拥有的这项技术可以显着减轻AMD的治疗负担。此外,建议局部给药部位很重要,因为应将药物应用于结膜区域,以最大限度地将药物转运至后段。因此,包含甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)的水凝胶环是旨在将抗生素药物输送到后段,证明通过兔子的巩膜和结膜输送药物。

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临床转化的挑战

Clinical Translation Challenges

尽管在开发有效的眼部递送系统方面付出了大量的努力,但许多技术尚未成功地转化为市面上的产品。这并不是眼部给药系统特有的障碍。

大多数先进的临床试验技术在动物模型中显示出足够的有效性和安全性。然而,在动物模型中的结果并不总是在人体试验中产生类似的结果。任何表现出疾病和条件的动物模型都不可能复制人类的生理反应,尤其是眼科疾病。啮齿动物模型已建立完善、成本效益高且易于处理,但与人眼相比,啮齿动物的眼睛更小,并且具有成比例的更大的晶状体和角膜表面;啮齿动物的眼睛也有瞬膜。兔子通常被用来评估眼科治疗,因为与啮齿动物的眼睛相比,它们的大小更接近人眼。然而,与人眼相比,兔子的眼睛产生更多的粘液、更少的眨眼和更少的眼泪。这些解剖和生理结构的差异会影响PK,这说明了基于积极的临床前结果来预测临床成功的困难。鉴于体内治疗评估是必要的,因此在评估任何药物递送系统的治疗功效时,选择合适的动物物种来概括人类疾病状态非常重要。有基因工程动物模型可用来评估治疗效果。尽管自然发生的疾病模型更有可能准确地代表病理生理学,但按需创建动物模型的可行性仍具有挑战性。

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小结

Summary

病情的严重程度绝不是决定对患者进行治疗时考虑的唯一因素。还有药物类型和治疗持续时间、药物配方和给药途径、或药物的半衰期等,在为患者选择正确的治疗方法时,生理障碍是很少需要考虑的因素。制药和/或生物医学研究人员设计有效的药物递送系统时,除了所用聚合物的类型和组成、药物递送系统的尺寸和表面改性及其稳定性和可降解性外,也应该要考虑上述因素。博志研新已采用不同的科学方法来开发更有效的药物递送系统,以便为患者和医生提供更高质量的选择。鉴于眼睛的复杂性,眼科给药系统治疗后部疾病的最新发展令人鼓舞,并且在不久的将来可以充分实现局部治疗的潜力。博志研新开发的ExdedTM技术平台将进一步推进眼科治疗与缓控释、纳米、IVT植入等技术等相结合,助力眼科药物递送技术商业化发展。


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