近日，礼来（Eil Lilly）宣布美国FDA已批准Cyramza（ramucirumab 雷莫芦单抗）的新适应症，与罗氏 Tarceva （erlotinib 厄洛替尼）联用一线治疗EGFR 19外显子缺失或21外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。截至目前，Cyramza已获批4种类型癌症（肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌）的6个治疗适应症。在美国，Cyramza+Erlotinib是第一个也是唯一一个获FDA批准用于治疗转移性EGFR突变NSCLC的VEGFR/EGFR TKI组合疗法。在欧盟，Cyramza+Erlotinib组合已于今年1月获得批准，一线治疗携带激活EGFR突变的转移性NSCLC成人患者。Cyramza是一种抗血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）单抗，Erlotinib是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向抑制EGFR激酶活性。2种药物联合用药，将VEGFR和EGFR通路结合起来，将为转移性EGFR突变的NSCLC患者提供一种新的一线治疗选择。
这一批准是基于一项全球性，随机双盲，含安慰剂对照的3期临床试验RELAY的疗效和安全性数据。Cyramza三期临床试验RELAY显示，与Tarceva单药相比，Cyramza联合 Tarceva在无进展生存期（PFS）方面展现出了具有统计学意义的临床改善（中位PFS：Cyramza+ Tarceva Vs Tarceva=19.4月Vs 12.4月）。本次试验中观察到的安全情况与之前在其他三期临床实验中观察到的安全情况一致。
据估计，50%的NSCLC患者在诊断时有晚期或转移性疾病。转移性NSCLC患者的5年生存率为6%。在美国，约15%的NSCLC患者有EGFR突变。在III期临床中，与Erlotinib相比，Cyramza+Erlotinib方案将疾病进展或死亡风险显著降低了41%。
值得关注的是，RELAY研究是Cyramza在转移性NSCLC方面的第二项阳性III期研究。第一项是REVEL研究，该研究数据支持了批准Cyramza+多西他赛方案用于治疗先前接受含铂化疗后病情进展的转移性NSCLC患者。
在全球范围内，肺癌是导致癌症死亡的主要原因，全世界每年有近180万人死亡。在中国，是第一大癌症死因。在美国，肺癌是第二大常见癌症（不包括皮肤癌），也是导致癌症死亡的主要原因，几乎占所有癌症死亡人数的25％，比结直肠癌，乳腺癌和前列腺癌的总和还多。非小细胞肺癌（NSCLC）比其他类型的肺癌更为常见，约占所有肺癌的85％。
同时，对于肺癌的治疗与用药研究也是进展迅猛，目前为人熟知的肺癌靶向药也有很多，大家更多关注的就是EGFR突变相关的吉非替尼（易瑞沙 ）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（凯美纳）、奥希替尼（泰瑞莎 osimertinib）。目前这些药物都已在国内上市而且纳入了医保范畴，可以缓解患者的用药负担。在这其中阿斯利康的奥希替尼可以说是肺癌靶向药的佼佼者。而今，雷莫芦单抗被批准与厄洛替尼联用，也代表着其需要直面挑战。
奥希替尼是表皮生长因子受体的第三代不可逆酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可选择性抑制EGFR-TKI致敏和EGFR T790M耐药性突变。根据III期FLAURA试验的惊艳数据，美国FDA批准EGFR第三代靶向药Tagrisso(奥希替尼，osimertinib)用于转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗，其肿瘤具有表皮生长因子受体(EGFR)突变(外显子19缺失或外显子21 L858R突变)。Tagrisso(奥希替尼，osimertinib)在一线治疗EGFR突变NSCLC三期临床试验中展现了积极结果，与标准疗法（Tarceva和Iressa）10.2个月PFS相比，Tagrisso中位PFS数据达到了18.9个月。同时发表了生存数据的“黄金标准”，即Tagrisso(奥希替尼，osimertinib)平均可延长患者38.6月的生存时间（其他更老的EGFR抑制剂为31.8月）。
而厄洛替尼则是全球首个作用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，也是首个用于肺癌靶向治疗的小分子药物。其中国化合物专利CN96102992.7在2016年3月到期，它的盐酸盐晶型专利CN00817848.8也即将在2020年11月到期。国内已有多家企业布局了厄洛替尼的仿制药开发，曾经是仿制热度非常高的癌症靶向药。随着奥希替尼的崛起，还有已上市的吉非替尼和国内企业自主研发的埃克替尼的夹击下，厄洛替尼的市场呈现萎缩，这一款曾经的明星抗癌药也走下了神坛。
全球厄洛替尼销售额变化情况
但随着近年来联合用药临床试验相继取得成功，而且联合用药在肿瘤治疗中的地位越来越受到的重视，此次FDA批准的联合用药，也有望帮助厄洛替尼重新占领市场。医药市场的未来一切都有可能，Cyramza与Tagrisso还有可能脱离竞争局面，当前有一项正在进行中的研究Cyramza+Tagrisso的NSCLC疗法已经进入二期临床试验阶段，临床试验编号: NCT03909334。
我们也拭目以待更多的创新药，联合用药被批准上市，为更多的癌症患者缓解痛苦，带来治愈的希望。
