4月11日，美国FDA完全批准PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的联合疗法用于治疗不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）成人原发性肝癌患者的一线治疗。3月31日，这一疗法已获得NMPA批准，成为目前中国首个且目前唯一获批的肝细胞癌一线双免疫联合疗法。这一突破性进展为肝癌治疗带来了新的希望，也为消化系统肿瘤的免疫治疗注入了新的活力。
图1 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗获FDA完全批准
此次纳武利尤单抗+伊匹木单抗的新适应症在美国获批，主要基于CheckMate-9DW 研究结果。这是一项全球多中心、III 期随机对照研究，旨在评估联合治疗方案对比研究者选择的仑伐替尼或索拉非尼，在不可切除的 HCC 一线治疗患者中的疗效和安全性。实验评估了668位既往未接受过全身治疗的不可切除或晚期肝细胞癌患者。主要疗效指标是总生存期（OS）和总缓解率（ORR）。试验中，共有657名患者评估了安全性。
研究结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗疗效显著优于既往标准治疗药物（仑伐替尼或索拉非尼）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗显著改善了患者的 OS（HR=0.79，95%CI 0.65-0.96，P=0.018），两组的mOS （n=335）分别为23.7（95% CI： 18.8-29.4）和 20.6 月（95% CI： 17.5-22.5），研究达到了主要研究终点。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组第一年生存曲线还未展现生存优势；第二年生存曲线出现拖尾效应，第三年的OS 率达到了 38%，将死亡风险降低21%。
图2 联用组与对照组总生存率（OS）曲线对比
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的ORR（RECIST v1.1 标准）达到了 36%，完全缓解率（CR）为 7%，而仑伐替尼或索拉非尼组的 ORR 为13%，完全缓解率（CR）为1.8%。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的中位缓解持续时间优于仑伐替尼或索拉非尼组，两组的中位缓解持续时间（DOR）分别为 30.4个月（（95% CI： 21.2-NR））和 12.9 月（95% CI： 10.2-31.2）。另外，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的起效相较于仑伐替尼或索拉非尼组也更为迅速，缓解时间（TTR）分别为 2.2月和 3.7 月。
安全性方面，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗常见的不良反应（>20%）为皮疹、瘙痒、疲劳和腹泻。报告的严重不良事件包括腹泻/结肠炎、胃肠道出血、皮疹。
图3 联用组与对照组总缓解率（ORR）曲线对比
O+Y治疗方案的多维优势解析
1、联合作用机制：在肝细胞癌的治疗中，伊匹木单抗通过促进T细胞的激活和增殖，以及清除免疫调节细胞（Treg），改善肝癌肿瘤微环境的免疫抑制状态；而纳武利尤单抗则帮助激活后的T细胞识别、杀灭肿瘤细胞。这种协同作用机制不仅提高了治疗效果，还延长了患者的生存期。两者的联合应用产生"1+1>2"的抗肿瘤效应。
2、普适性高：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗早在2015年就被FDA批准，用于治疗黑色素瘤。2018年获批新增结直肠癌、肝细胞癌、肾细胞癌适应症，2020年新增胸膜间皮瘤、非小细胞瘤；2022年新增食管癌、食管鳞癌。此次评审肝细胞癌由二线转为一线完全批准。
3、给药方案新：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在给药方案上采用纳武利尤单抗（每3周静脉注射1mg/kg），伊匹木单抗（每6周静脉注射3mg/kg）的创新“剂量交错”给药方案，以调节两种免疫检查点抑制剂的作用时序，既能保证疗效，又可以降低毒副反应。
三足鼎立，双通路免疫协同机制下的治疗革新
1、双免疫治疗：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）成为继曲美木单抗联合度伐利尤单抗方案（D+T ）之后的又一个双免疫治疗方案。
ASCO 2024公布的一项研究表明，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案优于曲美木单抗联合度伐利尤单抗方案（非头对头，中位OS和PFE更长，ORR 更高、PD 发生率更低），以下为目前晚期肝癌可用的联合治疗方案的疗效数据分析。
图4 晚期肝癌联合治疗方案的疗效数据
2、肝癌联合用药：肿瘤治疗领域，联合用药安全性面临更大考验，联合治疗除了靶向治疗的毒性，还需要考虑免疫相关的不良反应。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的出现，与曲美木单抗联合度伐利尤单抗和阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗形成三足鼎立格局。
参考文献：
[1] https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2025/U-S--Food-and-Drug-Administration-Approves-Opdivo-nivolumab-plus-Yervoy-ipilimumab-as-a-First-Line-Treatment-for-Unresectable-or-Metastatic-Hepatocellular-Carcinoma/default.aspx
[2] Galle et al.Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR)as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Firstresults from CheckMate 9DW.Journal of Clinical Oncology. 42,LBA4008-LBA4008(2024).
[3] Imfinzi plus Imjudo demonstrated unprecedented overall survival in advanced liver cancer with one in five patients surviving five years in HIMALAYA Phase III trial.
