项目推荐｜胃滞留缓释技术BCM291为癫痫治疗带来“破题”思路
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癫痫是全球范围内发病率最高的神经系统疾病之一。据世界卫生组织（WHO）估计，全球癫痫患者总数超过6000万，我国癫痫患者接近1000万，其中约600万为有发作的患者，并且每年新增病例数高达50万。癫痫患者的过早死亡风险是普通人群的三倍。此外，癫痫常伴发抑郁症、焦虑症、智力残疾及相关身体损伤，给患者的生活质量和社会功能带来严重影响。口服给药是抗癫痫治疗的主要方式，提高给药的便利性对于改善患者的依从性至关重要。具体而言，依从性差可能使癫痫发作未能得到有效控制或导致发作频繁复发，进而影响患者的生活质量和预后。此外，若患者在治疗过程中未根据个体化需要调整药物剂量，尤其是在停药后重新启动治疗时，可能出现剂量过高或过低的情况，增加不良反应的发生风险。基于以上情况，药物递送系统的设计需要考虑药效的持续性，更少的不良反应，以及如何使患者能更方便地服药、减少漏服和误服的发生。口服药物递送系统主要分为两类：速释（IR）剂型和改良释药剂型。速释剂型旨在尽可能快速、完全地释放药物，使药物在短时间内达到治疗效果。虽然其能够在短时间内控制癫痫发作，但也带来了血药浓度的快速波动，进而引起药物相关不良反应的问题。因此，对于长期需要稳定药物浓度的慢性癫痫患者，速释剂型的治疗效果不尽理想。相较之下，改良释药剂型通过控制药物释放速率、释放时间或释放位置，使药物能够在较长时间内稳定释放，从而维持一个平稳的血药浓度，有助于减少浓度的波动，避免速释剂型所带来的副作用及治疗不稳定问题。改良释药剂型分为两大类：延长释放（ER）和延迟释放（DR）剂型。延长释放剂型主要特点是药物能够在较长时间内逐渐释放，以维持血药浓度的稳定。它通过技术手段减少给药频率，使患者能够在较长时间内仅服用一次或两次，从而提高患者的依从性，减少漏服的风险，降低因不规律用药带来的发作频率。通过设计，延长释放剂型能够有效降低血药浓度波动，减少由于浓度峰值过高或低谷过低而带来的副作用。此外，延长释放剂型还可以避免药物对胃肠道的刺激，进一步提高患者的耐受性和治疗效果。与延长释放剂型不同，延迟释放剂型（DR）则是在药物给药后不立即释放药物，而是通过特定的设计（如肠溶膜、pH响应性载体等）延迟药物的释放时间。延迟释放剂型的主要目的通常是为了避免药物在胃部的吸收，减少对胃粘膜的刺激，或避免酸性环境破坏某些药物的稳定性[1]。
图 1 速释、延释和长效释药剂型在服用后血清药物浓度随时间的变化在癫痫的长期治疗中，缓释制剂不仅能提供稳定的血药浓度，减少药物浓度波动，还能够减轻患者的治疗负担，提高患者的依从性，有助于减少癫痫发作的频率和严重性。特别是在临床实践中，根据患者的病情和个体化需求选择合适的改良释药剂型，有助于优化治疗效果并降低不良反应的发生风险。
目前抗癫痫领域的缓释制剂包括丙戊酸钠缓释片、双丙戊酸钠缓释片、左乙拉西坦缓释片、卡马西平缓释片、托吡酯缓释片、普瑞巴林缓释制剂、苯妥英钠缓释片、拉莫三嗪缓释片等。
以丙戊酸钠缓释片为例，一项多中心、前瞻性观察性研究对八个欧洲国家2031名患者进行了评估，通过调查问卷的方式，分析了患者从丙戊酸钠速释剂型转用缓释剂型后的依从性与满意度。
研究结果表明，将丙戊酸钠速释剂型更换为缓释剂型不仅提高了患者无癫痫发作的比例，还显著减少了疲劳、注意力难以集中、头痛和记忆障碍等副作用，改善了患者的依从性，并在患者满意度方面有所提升。相当大比例的患者认为缓释剂型更符合他们的生活方式，能有效减少遗忘服药的风险，且服药更加方便，整体上缓释剂型成为他们的首选药物[2]。
表1 癫痫发作频率、药物副作用评分和依从性在两个时间点之间的变化
另外一项观察性研究评估了丙戊酸钠缓释片在359名癫痫患者中的应用。研究对象包括新开始使用丙戊酸钠缓释片的患者，以及从常规丙戊酸钠转换至每日一次晚间服用缓释片的患者。结果表明，缓释制剂治疗后患者的癫痫发作频率显著降低，318名患者的平均癫痫发作频率从2.1次减少至0.5次。62.3%的患者完全无发作，27.3%的患者发作频率减少超过50% [3]。
图 2 患者达到无发作状态、发作次数减少至少50%以及无明显改善的比例
博志研新在抗癫痫药物剂型改良方面同样有深入研究，并取得丰硕成果。BCM291-布立西坦缓释片和BCM332缓释片同样具备优越的临床治疗潜力，在癫痫的长期管理中具有重要的应用前景。
多重优势“堆叠”，赋能临床价值
BCM291-布立西坦缓释片凭借多重优势，为患者的长期治疗带来了重要的临床价值。布立西坦是第三代新型抗癫痫药物，与左乙拉西坦同为SV2A靶点，但在疗效和耐受性方面更具优势。布立西坦的靶点亲和力是左乙拉西坦的15-30倍，在高频兴奋状态下（如癫痫发作时）的突触抑制能力比左乙拉西坦强100倍。不仅如此，其有效剂量仅为左乙拉西坦的1/10，这显著降低了不良反应的发生率（P<0.05）。另外，对于左乙拉西坦无效或引发精神行为不良反应的患者，布立西坦仍可作为替代方案[4-5]。布立西坦的安全性和有效性在多项Ⅲ期临床试验中得到验证[6]：- EP0083试验：对448例局灶性癫痫患者进行随机双盲对照研究，布立西坦50mg/d和200mg/d使癫痫发作次数分别较安慰剂组减少24.5%（P<0.05）和33.4%（P<0.0001）。
- N01358试验：对768例患者的研究显示，100mg/d和200mg/d使癫痫发作次数分别减少22.8%（P<0.001）和23.2%（P<0.001），且患者应答率显著高于安慰剂组（100mg组：OR 2.39, 95%CI:1.6,3.6；200mg组：OR 2.19, 95%CI:1.5,3.3）。
- EP0085试验：207例患者接受布立西坦50-200mg/d联合治疗6个月。不良反应发生率为29.0%，无死亡病例，未观察到显著安全性问题。
- N01379试验：761例患者接受个体化剂量单药治疗6个月，不良反应发生率为33.6%，以嗜睡（6.4%）和眩晕（5.4%）为主。布立西坦耐受性良好，未发现新的安全性问题。
1.《中国成人局灶性癫痫规范化诊治指南（2022）》- 布立西坦可作为局灶性癫痫的单药治疗，具有Ⅲ级证据支持，获B级推荐。
- 布立西坦也可用于成人耐药性局灶性癫痫的辅助治疗，其疗效具有Ⅳ级证据支持，并获C级推荐。
2.《2022 NICE指南：儿童，青少年以及成人癫痫（NG.217）》- 全身性强直-阵挛性发作：一线单药和附加治疗失败后，布立西坦可作为二线添加治疗方案。
- 局灶性伴/不伴全面性发作：一线附加治疗失败后，布立西坦为推荐的二线添加治疗方案。
- 肌阵挛发作：在左乙拉西坦治疗无效后，布立西坦可作为二/三线治疗方案。
3.《2024 布立西坦作为癫痫的一线添加治疗共识》- 基于布立西坦的药理学特性以及疗效和耐受性的真实世界证据建议作为首选添加治疗药物
- 布立西坦作为癫痫局灶性发作（包括局灶性至双侧强直-阵挛性发作）的单药替代或添加药物，且其不良反应低于左乙拉西坦。
博志研新公司拥有先进的胃滞留药物递送系统平台（GRDDS），在药物递送技术方面取得了显著突破。公司研发的BCM291-布立西坦缓释片，通过精确控制药物释放部位，在同等剂量下，与一天两次的原研速释片剂能维持等效的体内暴露量，且能全天维持稳定的血药浓度，避免波峰波谷效应可能带来的癫痫发作和不良反应，确保药效的持续性与稳定性。提高了治疗效果的同时改善了患者的用药依从性，避免了漏服可能带来的危害，为癫痫治疗提供了更为可靠的药物支持。
BCM291-布立西坦缓释片凭借靶点亲和力、独特缓释技术，以及优越的疗效及良好的安全性，在癫痫的临床治疗中展现出显著优势。我们在这里也期待，BCM291-布立西坦缓释片能够在临床得到更广泛的应用，造福更多癫痫患者。参考文献：
[1]Wheless JW, Phelps SJ. A Clinician's Guide to Oral Extended-Release Drug Delivery Systems in Epilepsy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2018 Jul-Aug;23(4):277-292.
[2]Doughty J, Baker GA, Jacoby A, Lavaud V. Compliance and satisfaction with switching from an immediate-release to sustained-release formulation of valproate in people with epilepsy. Epilepsy Behav. 2003 Dec;4(6):710-6.
[3]Stefan H, Fraunberger B. Valproat Retard in der Epilepsietherapie. Erfahrungen mit Retard-Minitabletten in der abendlichen Einmalgabe [Valproate sustained release in the treatment of epilepsy]. Fortschr Neurol Psychiatr. 2005 Nov;73(11):681-6
[4]Subramonian A, Farrah K. Brivaracetam versus Levetiracetam for Epilepsy: A Review of Comparative Clinical Safety [Internet]. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2020 Dec 1. PMID: 33555772.[5]Snoeren A, Majoie M H J M, Fasen K C F M, et al. Brivaracetam for the treatment of refractory epilepsy in patients with prior exposure to levetiracetam: A retrospective outcome analysis[J]. Seizure, 2022, 96: 102-107.
