皮肤是人类皮肤系统中最大的器官，其覆盖整个身体，表面积约为2 m2，厚度在0.5～4 mm之间或更多。皮肤有多种功能，如为抵御外部环境提供一个保护屏障、调节体温和维生素D的生成。皮肤也是暴露最严重的器官，会受到多种生理和环境压力。此外，自身免疫、
局部给药局部起效皮肤外用药物，是指在皮肤表面给药，使活性成分作用于皮肤或透过皮肤产生局部治疗作用的药物。常见的局部给药局部起效皮肤外用药物剂型包括软膏、凝胶、霜剂、乳膏、乳液、溶液等，其中常用的多为半固体剂型，如软膏、乳膏和凝胶。皮肤局部外用药物的药理作用部位主要位于皮肤，因此要取得疗效，就需要在特定时间内有足够浓度的药物摄入皮肤内，以发挥最大的药理学作用。皮肤局部外用药物，尤其是半固体剂型的处方工艺很大程度上决定了药物在皮肤上的释药性能，进而影响药物的安全性和有效性。
美国FDA生物等效研究“个药指导原则”收录的局部外用药，即给药途径为局部外用(topical)，涉及药物的适应症或治疗类别包括抗病毒、真菌和细菌感染、银屑病、特应性皮炎、酒槽鼻、脱发、日光性角化病、皮肤癌，头虱等。这些药物可采用的BE评价方法有临床终点评价法、PD评价法、PK评价法、体外(in vitro)评价以及申请豁免等。
基于制剂处方的Q1(辅料种类)和Q2(辅料用量)等同性，再结合皮肤局部外用制剂微观结构和体外释放速率的一致性(Q3)。SHAH等于2015年提出了局部用药分类系统(topical drug classification system,TCS)，该系统将皮肤局部外用制剂分为4类，如图1所示。如果仿制药和RLD之间Q1、Q2和Q3都相同，则仿制药可能实现生物等效性豁免(TCS 1类)。在TCS理念中，某些辅料可能在局部传递、发挥作用和随之产生的疗效中起到积极作用。但总体来看，许多辅料是惰性的。如果仿制药和RLD之间Q1、Q2不同，但在充分评估辅料的安全性和功效后，可进行体外释放试验(in vitro release test，IVRT)，若仿制药和RLD之间的速率比值符合“非无菌半固体制剂的按比例放大和批准后变更指南(SUPACSS)”中的确定标准和置信区间，则可以实现生物等效性豁免(TCS 3 类)。若皮肤局部外用制剂与参比制剂的Q3不一致，则不符合生物等效性豁免条件，需要进行体内等效性研究(同时包含TCS 2 类和TCS 4 类)[1]。
近年来，FDA正逐渐接受体外研究作为局部给药局部起效仿制药生物等效性评估的体内替代方法，并陆续发布了阿昔洛韦软膏、甲硝唑乳膏、二十二醇乳膏、克林霉素磷酸酯凝胶等外用制剂仿制药开发指导原则(草案)，允许仿制药与参比制剂在辅料种类(Q1)和辅料用量(Q2)一致的前提下，通过Q3相关研究，即特性表征、体外释放试验(IVRT)和体外透皮试验(IVPT)证明两制剂的生物等效性。
CDE于2018年发布的《新注册分类的外用仿制药的技术评价要求(征求意见稿)》指出：
1.对于外用溶液剂：仿制药与参比制剂的辅料在定性(Q1)和定量(Q2)上应相同，辅料的浓度差异不应超过±5%。关键质量属性一致的情况下，可不要求进行人体等效性试验；若仿制药与参比制剂辅料不一致，申请人需明确上述差异并证明该差异不会对药物的安全性和有效性产生影响。对有可能影响外用溶液剂渗透性的药品配方变更，如渗透促进剂的种类变更和用量增加，需酌情开展体外和体内的对比研究。
2.对于半固体制剂(如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等)：在主要质量特性(黏度、药物晶型、粒度及粒度分布、液滴粒径、含量和均匀性、有关物质)一致的基础上，可通过体外释放对比和透皮吸收对比试验来评价仿制药和参比制剂的质量和疗效的一致性。如二者体外释放及体外透皮吸收均一致，可不要求进行非临床研究和临床试验；如药学研究难以充分评价质量一致且有合适的病理模型，可开展相应的非临床对比研究；如以上研究仍不能确定仿制药与参比制剂的生物等效，则建议开展临床对比研究。
CDE于2021年03发布《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则(试行)》，该指导原则仅针对局部给药、局部起效的皮肤外用化学仿制药。该指导原则对生物等效性评价方面提到：局部皮肤外用仿制药的生物等效性评价，应基于仿制品与参比制剂在药学、非临床、临床方面的全面对比研究数据进行综合评价。临床对比研究的程度应基于局部药物制剂的复杂程度、质量和非临床对比研究等情况，开展相应的临床对比研究，以支持等效性评价。
外用溶液剂(真溶液型)：如果仿制药与参比制剂的辅料种类(Q1)和辅料用量(Q2)均一致；且至少三批仿制药与多批参比制剂的关键质量属性(CQAs)达到一致，则可提出豁免临床试验的申请。
混悬型溶液剂、半固体制剂(如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等)：
1.应在充分质量对比研究并证明仿制药的质量与参比制剂质量一致的基础上，再进一步开展临床等效性研究和评价。
2.如有充分的依据证明仿制药与参比制剂的Q1和Q2一致，且质量也一致(Q3)的情况下，可基于国外先进监管机构对该具体品种的生物等效性指南(如FDA发布的Guidance on Acyclovir Cream)的相关要求，开展必要的临床研究，如研究者提出豁免的申请，应说明理由并提供支持性研究证据。
3.如基于现行公认的药学研究技术，Q1和Q2方面仍难以做到完全一致，但可达到Q3一致的前提下，应开展临床等效性试验以证明仿制药与参比制剂之间的临床等效性。
CDE于2022年发布的《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》中，针对该类药物的仿制药，亦指出：申请人应基于药物特征，采取逐步递进的对比研究，依次开展药学、非临床和/或必要的临床对比研究，以支持仿制药与参比制剂的等效性评价。对于乳膏剂、乳剂等特殊制剂，如因制剂学等原因，难以通过药学和非临床对比研究评估仿制药与参比制剂的一致性，则应在药学对比具有基本一致性(高度相似性)的基础上，进一步开展必要的非临床和临床对比研究。临床对比研究可包含以PK、PD参数为终点的生物等效性研究，以及以临床指标为终点的等效性研究。对于药学研究提示仿制药与参比制剂不一致的情形，申请人应进一步完善药学研究后，方可考虑开展后续研究。在满足特定条件的情况下，申请人可提出豁免临床试验的申请，并提供相应的理由和支持性研究证据。申请人可参考国内发布的相关仿制药研究技术指导原则和/或国外先进监管机构对某具体品种的生物等效性指南等。
作为具体案例，国内按照化药4类获批的多个局部给药局部起效皮肤外用制剂，均以豁免BE提交上市申请，具体如表1：
综上，结合国内外监管机构相关指导原则的要求和最近国内获批的多个品种，国内药品监管机构倾向于与FDA保持一致：
1.对于局部外用溶液剂(真溶液型)：有充分的依据证明仿制药与RLD的Q1和Q2一致，且至少三批仿制药与多批参比制剂的关键质量属性(CQAs)达到一致，则可提出豁免临床试验的申请；
2.混悬型溶液剂、半固体制剂(如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等)：如有充分的依据证明仿制药与参比制剂的Q1和Q2一致，且质量也一致(Q3)的情况下，可基于FDA对该具体品种的生物等效性指南相关要求，提出临床豁免申请。若Q1和Q2方面仍难以做到完全一致，但可达到Q3一致的前提下，应开展临床等效性试验以证明仿制药与参比制剂之间的临床等效性；
3.对于局部作用的药物可能会导致全身暴露，且存在一定的全身不良反应风险时(如皮质类固醇激素类产品等)，应首先开展仿制药与参比制剂之间人体PK对比试验，比较二者在系统暴露方面的一致性，以支持其系统吸收相关的安全性评价。
因此，建议申请人在开发此类局部给药局部起效皮肤外用仿制药时，应全面了解拟仿制药品的药物特征，并参考国内和/或国外先进监管机构发布的相关指导原则，及已公开的国内同类品种申请/审评经验，采取逐步递进的对比研究，在开展药学、非临床研究的基础上，评估是否有充分的理由和支持性研究证据支持豁免临床试验，以支持仿制药与参比制剂的等效性评价。
参考文献：
[1]SHAH V P, YACOBI A, RĂDULESCU F S, et al．A science based approach to topical drug classification system (TCS)[J].Int J Pharm,2015,491(1/2):21-25．
[2]武余波,黄乐乐,卢望丁,等.皮肤局部外用制剂Q3等同性研究技术要点解析[J].中国医药工业杂志,2022,53(5):601-610.
