1.简介

1.1早泄

早泄(premature ejaculation，PE)作为一种“最常见的男性性功能障碍”，据报道其患病率为20%~30%，严重影响夫妻感情和家庭和谐。

早泄是常见的男性性功能障碍，必须包含3个要素：①较短的阴道内射精潜伏时间(intravaginal ejaculatory latency time，IELT)；②缺乏射精的控制能力；③由上述两方面对患者和（或）性伴侣造成的困扰和人际交往障碍。

国际性医学会(International Society for Sexual Medicine，ISSM)于2013年4月，基于循证医学基础制定了《ISSM2014年版早泄诊治指南》，进一步明确了原发性和继发性早泄的定义：①从初次性交开始，往往或总是在插入阴道后1min左右射精(原发性早泄)，或者IEIT有显著缩短，通常<3min(继发性早泄)；②总是或几乎总是不能延迟射精；③消极的身心影响，如苦恼、忧虑、沮丧和(或)躲避性生活等^[1]。

早泄的治疗方法包括：药物治疗、行为治疗、性心理干预及综合治疗等。早泄最简单的治疗药物之一即脱敏喷雾剂，通常由表面麻醉剂配比而成，脱敏喷雾剂中最常用的两种药物成分是利多卡因和丙胺卡因。表面麻醉剂已被证明可以延长射精潜伏时间、控制射精和性满意度，与全身治疗相比，表面麻醉剂具有多种优点，如无全身副作用、局部反应影响较小，且受早泄影响的夫妇不良事件发生率有限，因此表面麻醉剂是治疗早泄的首选药物之一^[2]。

1.2利多卡因丙胺卡因气雾剂药品信息

原研利多卡因丙胺卡因气雾剂于2013年11月在欧盟获批上市，商品名为Fortacin^®，也称为PSD502，TEMPE。是由Recordati Ireland Ltd.开发的一种定量的皮肤喷雾制剂，用于治疗成年男性原发性早泄患者。Fortacin^®可为龟头阴茎提供局部麻醉。活性物质利多卡因和丙胺卡因会阻断龟头阴茎中神经冲动的传递，从而降低龟头阴茎的敏感性。这表现在阴道内射精潜伏时间延迟，同时不会对射精和性高潮的感觉产生不利影响^[3]。上市规格为每mL含利多卡因150mg、丙胺卡因50mg。

1.3支持PSD502在欧盟上市的临床试验情况

支持原研利多卡因丙胺卡因气雾剂（Fortacin^®）在欧盟上市获批的为两项关键性Ⅲ期临床试验(PSD502-PE-002和PSD502-PE-004)研究，具体研究设计、给药方案及主要终点如下表1。

表1 支持Fortacin^®在欧盟上市的两项关键性研究

注：PSD502：利多卡因丙胺卡因气雾剂；IPE：the index of premature ejaculation，早泄指数；IELT：intravaginal ejaculatory latency time，阴道内射精潜伏时间。

1.4原研PSD502在中国开展的临床试验情况

原研利多卡因丙胺卡因气雾剂（Fortacin^®）在中国由上海复星医药产业发展有限公司引进，目前已完成并公布了在中国健康男性（包括已完成包皮环切术/未完成包皮环切术，研究代号为CTR20213292）及女性（绝经前/绝经后，研究代号为CTR20213291）受试者中的安全性、耐受性和药代动力学Ⅰ期研究^[4]，并已于2023年02月完成了295例早泄受试者中的疗效、安全性和耐受性的III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（研究代号为CTR20213293）。截至2024年12月06日，原研公司尚未向CDE递交上市许可申请，且通过文献检索尚未见III期研究结果发表。

2.在国内开发利多卡因丙胺卡因气雾剂的临床研究设计要点分析

目前国内尚无利多卡因丙胺卡因气雾剂仿制药品或原研药品获得上市批准，原研利多卡因丙胺卡因气雾剂在中国已完成并公布I期安全性、耐受性和药代动力学结果^[4]，III期验证性临床也已完成，但原研药品尚未在中国获批上市，在国内仿制开发本品，属化学药品注册分类3类。参考国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）于2020年10月颁布的《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》，基于原研产品国外批准上市背景和本品国内注册情况，开发仿制本品，需要证明仿制药品与原研产品质量与疗效一致性，此外，还需要开展必要的临床试验以支持仿制药用于中国患者的安全性和有效性评价。

2.1是否能通过PK-BE证明与原研等效？

利多卡因丙胺卡因气雾剂属于局部给药局部起效的药物，并非靠系统暴露起效，不进入（或很少进入）血液循环，几乎不发生全身性吸收，全身药物浓度与临床疗效之间通常没有明显的关联，虽然已有本品在中国人群的相关研究^[4]，PK也能检测出系统暴露的血药浓度，但PK-BE研究难以评估仿制药与参比制剂的一致性。若需通过临床对比研究证明仿制药品与原研药品的生物等效性，应以临床终点为指标进行评价。

2.2若不需要开展PK-BE研究，是否需要开展I期临床研究？

由于本品为局部给药局部起效的外用制剂，建议开展Ⅰ期研究，主要考察本品的耐受性及系统暴露是否与原研参比制剂相当，避免引起安全性风险。

①由于本品属于特殊制剂，虽然不依靠系统暴露起效，但若发生过高的系统暴露可能带来安全性问题（原研利多卡因丙胺卡因气雾剂在欧盟审评报告^[5]中披露，认为若利多卡因或丙胺卡因血药浓度＞5000ng/mL，可能带来系统毒性），因此，有必要开展I期临床研究，考察在说明书拟定用法用量下的最高的给药频率（男性1天1次，其中D7，D14 1天3次）和足够长的暴露时间下（男性21天，女性7天）下，试验药物和原研参比制剂的系统暴露情况（并非评价PK等效，而是评估与原研参比制剂相比，系统暴露是否会显著增加，是否仍在安全的暴露水平之下）及相应的安全性；

②由于III期研究中是按照性生活的需要给药的，给药频率实际上并不会太高，而欧盟说明书^[3]中规定24小时内至多使用3剂，每次间隔至少4小时，因此需要通过多次给药的I期临床试验，进一步考察在充分的药物暴露下的安全性；

③原研药品在中国人群I期临床试验数据尽管已有报道，但原研药物目前尚未在中国获批，因此，原研药物的中国人群I期临床研究的文献报道数据仅仅可能参考，不能作为豁免/减免I期的理由。

2.3如何进行与原研药品的等效性评价？

利多卡因丙胺卡因气雾剂为外用气雾剂，通过局部作用起效。参考CDE于2021年03月颁布的《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》中指出：“对于外用真溶液剂型的仿制药，如果仿制药与参比制剂的辅料种类（Q1）和用量（Q2）均一致；且至少三批仿制药与多批参比制剂的关键质量属性（CQAs）达到一致，则可提出豁免临床试验的申请”。

尽管本品内置药液为真溶液型，但与上述指导原则中指出的“外用真溶液剂型”相比，存在一定特殊性：本品使用时，需喷出形成气雾给药，气雾剂的启动/再启动、喷雾形态和接触皮肤后的形态变化、递送剂量的均一性和稳定性、喷雾倾斜角度等因素都可能影响药物的递送、局部吸收，进而影响药物疗效和安全性。因此，本品应被认为属特殊制剂范畴，并非简单的“外用真溶液剂型”，难以仅通过药学对比研究充分证明与原研参比制剂的一致性，建议开展以临床指标为终点的等效性研究。

2.4若原研药品在中国获批后，是否可以豁免在早泄患者中的验证性临床研究？

目前，原研药品已完成在中国计划开展的临床研究，预期近期可能提交上市许可申请。即使原研利多卡因丙胺卡因气雾剂在中国获批上市之后，按照化学药品注册分类4类开发本品，仍需证明仿制药品与参比制剂的质量和疗效一致。如前述分析，一方面，由于本品属局部给药局部起效的外用制剂，无法通过PK-BE证明等效性；另一方面，本品属特殊制剂范畴，也难以仅通过药学对比研究证明等效，因此，仍需要与原研参比制剂进行以临床终点为指标的人体生物等效性研究，且试验中建议增加一组安慰剂对照，以确保试验质量的可靠性。

3.关于在早泄患者中的验证性临床研究设计要点分析

3.1总体设计及对照药物的选择

一方面，如上章节2.3所述，由于利多卡因丙胺卡因气雾剂属于特殊制剂，气雾剂喷出后雾滴（粒）均匀性以及在皮肤表面的形态变化等均可能影响药物吸收以及疗效，因此，难以仅通过药学研究证明与参比制剂的一致性，需要以原研药品为对照，开展以临床指标为终点的等效性研究。

另一方面，本品属化药3类，尚未建立在中国患者人群中的有效性和安全性，参考原研药品的关键Ⅲ期临床研究设计及本品目标适应症的特点，还需要开展以安慰剂为对照的随机对照研究，以评价在中国男性原发性早泄人群中的有效性和安全性。

因此，在早泄患者中开展的疗效及安全性验证性临床试验，建议设计为阳性药（原研药品）及安慰剂对照的三臂试验：以原研药品为阳性对照、以临床终点为指标评价仿制药品与原研药品的等效性，同时以安慰剂为对照评价仿制药品在中国男性原发性早泄患者中的有效性及安全性。

3.2主要疗效终点的选择

笔者认为，可以考虑以IELT作为主要疗效指标，IPE相关的其它各项指标作为重要的次要疗效指标。

原研药品在欧盟上市获批的关键性Ⅲ期临床试验(PSD502-PE-002研究的主要终点为4个，PSD502-PE-004研究主要终点为前3个：①双盲治疗3个月内平均IELT相较于基线的变化；②双盲治疗3个月后IPE射精控制维度较基线变化；③双盲治疗3个月后IPE性生活满意度维度较基线变化；④双盲治疗3个月后IPE苦恼维度较基线变化。

若研究设计为三臂试验，保留多个主要疗效终点，则在同时进行试验药/阳性药（原研参比制剂）的“等效检验”和试验药/阳性药与安慰剂组比较的“优效检验”时可能造成更加复杂的相互的影响，并会消耗一定的α，从而影响本次研究统计学结论的可靠性。

从临床角度，虽然对于早泄患者，指南建议这4个指标同时评估可以获得更好的临床评价结果，但其中最重要的指标，仍是“平均阴道内射精潜伏时间（IELT）”，该指标不仅最能代表本疾病（早泄）的临床表现和获益，且也是相对客观的指标（记录客观发生事件的时间），其余指标均是患者主观评价（评估量表）。

同时，参考上述关键Ⅲ期临床研究数据，在进行样本量的估算时，基于“IELT相较于基线的变化”这一主要疗效指标计算所需的样本量是最大的，主要原因是因为该指标的COV（个体间变异度）最大。所以如果选择该指标作为唯一的主要疗效指标，即可以保证临床获益明确（等效和优效检验均得以保证），研究样本量也能满足对其他次要疗效指标的统计分析。

3.3.样本量计算的考虑

若研究设计为试验药与阳性药及安慰剂的平行对照，主要终点只考虑1个：双盲治疗3个月内平均IELT相较于基线的变化，不需要考虑多重性问题。试验药与阳性药（原研参比制剂）之间的临床等效性应该满足等效性检验，试验药/阳性药组与安慰剂间应满足优效性检验。仿制药品与参比制剂等效性界值、仿制药品与安慰剂优效性界值应有充分依据。

原研利多卡因丙胺卡因气雾剂在欧盟审评报告^[5]中披露，两项关键Ⅲ期临床研究中，对于双盲治疗期间平均IELT相较于基线的比值，当PSD502组与安慰剂组相比大于2倍时，则认为优效成立。对于等效界值的选择，建议参考原研设定的上述优效界值，评估临床可接受的认为疗效无差异的边界，在与CDE、临床专家充分沟通后，合理设定等效界区间的取值。

此外，原研审评报告^[5]中披露了PSD502-PE-002和PSD502-PE-004的ITT数据集以及两项研究合并PPS结果，且原研数据披露的COV（个体间变异度）变异较大，建议样本量计算时同步考虑PSD502-PE-002和PSD502-PE-004研究ITT与PPS集的相关数据，以保证样本量估算的稳健性。

4.结语

如果您对利多卡因丙胺卡因气雾剂仿制药治疗早泄临床研究设计有更多疑问或想要了解更多信息，欢迎留言讨论！

参考文献：

[1]早泄诊断与治疗指南[J].中华男科学杂志,2022,28(07):656-665.

[2]冯虹,谭道鹏,徐瑶青,等.治疗早泄的表面麻醉剂的研究进展[J].现代药物与临床,2022,37(04):901-906.

[3]原研利多卡因丙胺卡因气雾剂（Fortacin^®）在欧盟上市的说明书，更新日期为2023年09月22日.

[4]Wang F, Liu Z, Niu X, et al. Safety and Pharmacokinetics of PSD502 in Healthy Chinese Male and Female Volunteers: Two Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase I Trials[J].Clin Drug Investig,2023,43(7):503-515.

[5]原研利多卡因丙胺卡因气雾剂（Fortacin^®）在欧盟获批上市的审评报告，更新日期为2013年11月25日.