4月2日，美国FDA加速批准Vanrafia（阿曲生坦）上市，用于降低具有快速疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）成人患者的蛋白尿水平（快速进展定义为尿蛋白肌酐比（UPCR）≥1.5 g/g）。
图 1：FDA官网
IgA肾病（IgAN）是中国最常见的经活检证实的原发性肾小球疾病，占全部肾活检病例 54.3%。IgAN患者的长期预后并不理想，我国约 1/3 以上的IgAN患者在10～20 年内进展至终末期肾病（ESRD）。
阿曲生坦是一种高效且选择性强的内皮素A（ETA）受体拮抗剂，具有每日一次口服使用的便利性，可作为治疗方案中的一部分。在临床上，阿曲生坦可与肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂联合使用，也可与钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂联合使用，发挥协同作用。据悉，阿曲生坦是首款获得批准用于降低IgAN患者蛋白尿水平的ETA受体拮抗剂。
本次阿曲生坦能够加速批准，是基于III期ALIGN研究预设的中期分析结果。数据显示，在进行的III期ALIGN研究中，阿曲生坦与RAS抑制剂联合治疗的患者与安慰剂相比，蛋白尿减少了36.1%（P<0.0001），且这一结果从第6周开始显现，并持续至第36周。阿曲生坦对尿蛋白/肌酐比率（UPCR）的作用在各个亚组中保持一致，包括年龄、性别、种族和基线疾病特征（如eGFR和蛋白尿水平）等主要研究队列的因素。此外，在另一组同时接受RAS抑制剂和SGLT2抑制剂治疗的患者中，阿曲生坦也表现出了类似的治疗效果（UPCR减少了37.4% vs. 安慰剂）。
安全性方面，阿曲生坦具有良好的安全性，且与先前报告的数据一致。阿曲生坦可以无缝地加入到IgAN的支持治疗中，并作为基础治疗使用，无需实施REMS（风险评估和缓解策略）计划。
目前，阿曲生坦是否能够延缓IgAN患者的肾功能下降尚未得到确证，其完全批准可能取决于正在进行的ALIGN研究对临床获益的验证，该研究评估了第136周时eGFR的下降率。预计2026年将公布eGFR数据，并将用于支持传统的批准程序。
临床上，蛋白尿的程度是IgAN疾病进展的一个强烈且可改变的危险因素，采取积极措施及时减少蛋白尿、保护和维持肾功能才是治疗的“上上策”。本次阿曲生坦获批上市，IgAN领域的治疗布局也逐渐丰富。
此前，IgAN的一直以支持性疗法为主，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）。随着对IgAN发病机制的研究深入，多款创新药物问世，为患者带来延缓疾病进展、保护肾功能的新希望。
目前，全球获批治疗IgAN的药物仅有四款，除阿曲生坦外，余下三款包括布地奈德，司帕生坦以及伊普可泮。
布地奈德是全球首个针对IgA肾病对因治疗的药物，其最大特点是通过特殊肠溶胶囊设计，在回肠末端靶向释放，抑制肠道黏膜淋巴组织（如派尔集合淋巴结）中致病性IgA的产生，从源头减少IgA免疫复合物沉积。
司帕生坦是IgAN的全球首个非免疫抑制疗法，其可同时阻断内皮素-1和血管紧张素Ⅱ通路。通过抑制ETA受体和AT1受体，司帕生坦能够降低肾小球内压和炎症反应，减少蛋白尿并延缓肾功能恶化。
伊普可泮作为首款口服补体B因子抑制剂，精准抑制替代补体途径的过度激活。通过靶向补体系统中的B因子，它能够阻断补体旁路途径的放大循环，减少肾脏炎症和纤维化。
除以上获批上市药物外，其他新药也在治疗IgAN上“暗暗发力”。
Sibeprenlimab（VIS649）通过靶向APRIL的单抗来治疗IgAN，二期数据显示该药物能实现尿蛋白降幅达62%。目前，该药物正处于申请上市阶段。我国的泰它西普是一种双靶点抑制剂，其通过同时阻断B细胞成熟因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL），来减少异常B细胞活化和致病性IgA产生。目前，其针对IgAN的适应症正处于临床三期阶段。补体C5抑制剂瑞利珠单抗也是治疗IgAN的“种子选手”，此前公布的一项Ⅱ期随机临床对照研究结果显示，第26周时，瑞利珠单抗组的尿蛋白降幅大于安慰剂组。两组24 h尿蛋白降幅分别为41.6%和16.8%，UPCR则分别降低了40.3%和10.9%。目前， 该药物也正处于临床三期阶段。
IgAN的治疗进展在过去几十年中一直较为缓慢，但如今已成为肾脏病学领域的热门话题。让我们共同期待在IgAN临床治疗领域的最新突破，为患者带来更加有效的治疗方案。
参考文献：
[1]中国医药卫生文化协会肾病与血液净化专业委员会. 原发性 IgA 肾病管理和治疗中国专家共识.
[2]https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-fda-accelerated-approval-vanrafia-atrasentan-first-and-only-selective-endothelin-receptor-antagonist-proteinuria-reduction-primary-iga-nephropathy-igan
[3]Sibeprenlimab in patients with IgA nephropathy: a Phase 2 trial.ASN 2023. TH-PO1124.
[4]Jonathan Barratt, et al. WCN24-1197. WCN24 abstracts.
