API hot : 浅谈FDA对原料药的高级中间体生产现场检查-上海博志研新药物研究有限公司

API hot : 浅谈FDA对原料药的高级中间体生产现场检查

来源：博志研新

以下文章来源于药融圈，作者谦子

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。

FDA检查的背景与法规依据

美国FDA对海外原料药企业或医化企业生产的原料药高级中间体的生产场地现场检查频率越来越高。虽然2019年底开始的新冠肺炎疫情爆发影响了FDA对海外的现场检查，但随着新冠疫苗的普及使用，FDA对海外药企制剂和原料药以及原料药高级中间体的生产企业的监管必然会恢复甚至加强。

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众所周知，FDA是为了美国民众的生命健康和用药安全，对所有涉及到美国市场的海外制剂厂和原料药厂实施生产企业现场检查。但为何他们对原料药的高级中间体生产企业也进行生产现场检查呢？

这从程序上来分析一下即可明白其中奥秘。FDA只对美国制剂厂商或海外制剂厂商的产品在进入美国市场前进行批准，不会对原料药及其高级中间体进行批准。上述制剂商在提交IND、ANDA或NDA给FDA审批前，会在授权下对制剂商引用的原料药DMF进行关联审查。FDA对DMF的审核又分完整性评估（Completeness Assessment，CA）和全面科学评估两种。前者是FDA对缴费后的DMF进行的一个初步评估，相当于形式审查，通过合格列入Available for Reference清单；后者只有原料药DMF被制剂商参引时才会引发FDA对其进行全面的科学的评估。若制剂商申请关联的DMF有缺陷，FDA是不会批准制剂商的申请的。制剂商和原料药DMF的holder会为了商业利益，达成原料药DMF holder尽快整改回复FDA，以达到FDA快速批准IND、ANDA或NDA的目的，从而最终取得制剂在美国上市，制剂商和原料药生产商的合作共赢。为确保海外的原料药生产企业是符合ICHQ7和cGMP条件下生产的；同时原料药生产商提交的DMF中所有描述内容与生产场地现状是完全一致的，FDA会对原料药企业进行生产场地现场检查。在FDA对原料药企业递交的DMF全面科学评估过程中，FDA评审官与原料药企业对原料药的起点即起始物料的定义不同造成原料药的高级中间体生产企业被现场检查。换句话说，FDA认为原料药企业DMF中的起始原料不是真正意义上的起始原料，需要对起始原料进行向前延伸，按照ICHQ7的适用范围从而引发FDA对原料药的高级中间体生产商进行生产现场检查。

为什么FDA和原料药企业对起始原料的定义有分歧呢？原因是多方面的，比如原料药企业出于药监当局的注册要求、公司的集团框架结构、企业自身安全环保因素和生产设施设备情况、原料性质稳定且能在市场上采购甚至仅仅是为了工艺保密等等。其中科学认知和原料药生产企业有意为之是两个主要的原因。

根据ICHQ7 1.3范围章节内原料药的起始物料的定义“起始原料是指一种原料、中间体或原料药，它用来生产一种原料药，或以主要结构单元的形式被结合进新的原料药中。它可能在市场上有售、能够通过协议从一个或多个供应商处购得，或者生产厂家自制”。起始原料被要求有特定的化学特性和结构，同时原料药生产厂家要指定并用书面文件说明原料药生产从何处开始的理论依据，即究竟起始原料是哪个化合物。

因此最为常见原因是原料药生产企业出于某原因特地选择性提交了起始原料后的中间体作为起始原料向FDA提交了DMF。强生公司递交了某产品的DMF，考虑环保原因将该产品的步骤缩短申报，引发了FDA在2015年对国内某甾体生产商生产的原料药高级中间体的生产现场检查。相对上述欧美药企而言，印度药厂采购国内高级中间体生产原料药，然后向FDA递交DMF或申报ANDA、NDA或同时提交原料药DMF，后续触发国内的原料药高级中间体生产商被FDA现场检查的类似情况。按国别来说，印度药企触发的FDA现场检查占主流。另一个典型例子是2019年国内某集团公司为工艺保密和环保原因，在递交给FDA的DMF中申报了两个地址，其A子公司完成起始原料开始的三步反应的生产，第三步反应的固体中间体运输到B子公司；B子公司则进行后续两步反应的生产和精烘包工序。FDA在该产品生产现场检查时对该集团仅生产医药中间体的A子公司也进行了检查。

FDA审评员在审核起始原料的合成路线和起始原料到原料药的合成工艺时，从科学认知上认为原料药生产商选择的起始原料不合适，如：2018年1月FDA审评时认为某原料药从起始原料17α-羟基黄体酮醋酸酯到原料药虽然有上次甲基、氢化、转位，加上去除杂质的醚化和水解等5步反应，但所有反应均围绕B环6位上进行，其主体结构早已在前一步形成，起始原料应延展至前一步，即认定应将前一步原料药高级中间体17α-羟基黄体酮作为起始原料。这种是典型的科学认知问题，同样会触发FDA对其进行生产现场检查。

FDA现场检查的应对

FDA对原料药的高级中间体的生产现场GMP检查程序上类似于原料药，只是对外来异物控制和杂质限度要求等相对不高。通常是由一个检查官进行，检查时间则根据产品性质、生产线长短等情况不同，一般5-7天左右。检查依据为ICHQ7和cGMP，前者涉及从物料接收到产品发运全过程，后者大多因标签、运输链等相关条款cGMP有具体要求不同而稍有涉及。FDA对原料药的高级中间体的生产现场GMP检查的应对，主要分检查前准备、检查期间应对和检查后缺陷回复三个阶段。

检查前准备

原料药高级中间体生产商可根据企业的情况成立FDA迎检领导小组，成员可以为各部门负责人和业务骨干，若企业规模还行可以按照FDA的6大质量体系成立多个迎检小组。FDA迎检领导小组的组长需要是有足够迎检经验的内行专家，推荐任命质量负责人；若任命其它非质量部门资深管理人员作为负责人的，应考虑质量负责人为副组长。领导小组组长组织应起草包含各迎检小组具体工作任务和时间节点的准备工作计划，并采用不同方式落实到各迎检小组。有条件的企业，特别是首次迎检的企业，应尽量聘请专业公司或人员对FDA迎检执行总体把控，提高检查通过率。

FDA迎检的准备工作内容应至少包括时间和空间两个维度。时间维度是被检查产品的相关的，从计量器具的校验到仪器和设备确认、公用工程的验证、分析方法验证；然后展开产品工艺验证和生产设备清洁验证、再进行验证批次质量检测和按照计划进行的稳定性结果评价、最后到产品销售和留样等全过程工作是否均展开并符合ICHQ7要求；空间维度指FDA的6大质量系统中某具体系统中的所有GMP要素点均应包含并同样符合要求。以化验室为例，化验室的必要的管理文件和操作规程；试剂、溶液、对照品、标准试剂等管理；仪器含色谱柱使用与维护、校验和确认；分析方法的确认或验证；样品的取样、分发、测试和结果出具、报告书发放；批分析记录和辅助记录管理和保存；电子数据备份、仪器账户分级和密码、审计追踪检查管理；原辅包装材料、中间体含中控、成品的质量标准和检验操作规程；留样和稳定性考察；饮用水监测周期和项目，若涉及微生物检查的培养基适应性检查、菌种的传代等等。上述化验室的相关工作均需要检查是否进行展开，展开的内容是否符合要求。

FDA迎检领导小组应安排人员按迎检准备工作计划对各迎检小组的工作进度和完成质量进行跟进检查，必要时需要对工作任务、人员、时间等进行必要的调整。迎检领导小组同时要做好不同迎检小组之间重要问题的协调，安排好迎检工作的后勤保障，对关键质量项目上出现的新问题的解决进行拍板确定等。所有工作完成后，具备条件的企业可考虑进行内部模拟检查，模拟检查的主要作用：检查完成情况，查缺补漏；培训内部人员；针对潜在的问题准备答案。

检查期间应对

FDA迎检领导小组应起草迎检计划，计划中至少包括人员的分工含陪同人员、文件传递员、司机、总后勤、回答问题人员、总支持、翻译等，明确职责和要点；工作地点安排；从接检查员开始到检查结束送检查员回家全过程的所有安排，至少应包括谁去接机或接车，举牌和如何联系，接到后安排在哪个酒店，是否预约与检查员共进当晚晚餐。编者强烈建议被检查企业聘请专家级的业内翻译，解决检查员和被检查企业检查期间的专业理解沟通问题，更重要的可以通过翻译技巧和问话方式帮助被检查公司回答问题，大幅度提高检查通过的概率。比如：企业在某重要条款内容上没有做，专业翻译指导性询问“XX内容是不是需要确认一下”；当被询问人员紧张答不出问题甚至回答错误时，检查员一脸懵逼，这时候专业翻译将合理的答案进行描述，然后问“你是不是这个意思”等等场景。

首次会议安排参加首次会议的人员，包括总经理介绍团队人员、合适人员介绍企业概况、检查官可能在首次会议上问题由谁为主进行回答等；

现场巡查安排厂区巡视陪同人员，翻译人员和信息传递人员以及迎检计划中已经确定的现场随时回答问题人员。考虑事先设计路线，将检查员检查路线和可能路线均系统检查一遍，处理和核查路线上的厂房设施编号、设备和物料标识、文件和记录、卫生问题等；按照事先与检查员确定的车间是否必须处于动态生产状态。以动态生产为例，现场至少应该注意以下情况：现场的人员着装整齐清洁，对自己职责和操作的情况相对熟悉；厂房设施、门窗和地面等维护良好且清洁；设备和管道无铁锈且有状态标识；物料表面清洁有标签和质量标识；人员按照操作规程顺序进行操作并及时记录；计量器具日常校验记录规范且有在效期内的合格标识；工器具应清洁带清洁标识和专用标识等等。因篇幅原因，许多检查员现场询问的内容和检查场景以及突发情况的处理不在此描述，考虑今后另文分享。

资料记录审核现场检查后回答办公室进行文件、资料和记录审核期间，注意以下方面：检查员需要的资料清单列出后，应由专人快速准确的提供，有条件的企业可在提交给检查员前先由咨询公司专家确认提供资料是准确、完整、可提供的，确认无误再提供给检查员；与资料对应的负责回答问题的人员在指定地方随时待命，且其对可能回答问题相关的管理文件、操作规程、实际操作等相当熟悉，以避免答非所问同时体现经过了良好的培训和考核；做好审计期间每天接送检查员和检查员的食宿以及办公室现场茶饮、水果、点心等的后勤工作等等。

末次会议安排合适的人员参加末次会议，若场地允许可比首次会议人员稍多一些。会上有问题必须当面澄清，若检查期间已经完成的整改可以提交给检查官审查。通常总经理应在场，若有483表则亲自接收。

检查后的整改回复

若以零缺陷通过FDA生产现场GMP检查说明原料药的高级中间体生产企业有良好的质量体系基础，也是皆大欢喜的美事。但国内原料药的高级中间体生产企业在末次会议上被宣布有缺陷且收到483表的比例较高。众所周知，483表格中的缺陷经过调查、评估、整改，及时回复给FDA，基本都能最终通过FDA的审核，从而得到EIR报告。笔者同样推荐有条件的企业能聘请咨询公司或专家参与指导、审核准备提交给FDA的回复资料，以提供检查通过率。

FDA执行原料药高级中间体生产现场检查的展望

FDA对原料药的高级中间体执行生产现场GMP检查随着制药界国际化程度越高频率会更高。FDA对其的检查严格程度也会增加，甚至越来越多的细节会趋于接近原料药的要求。编者认为原料药高级中间体生产商有两个方面需要特别重视，一方面应建立与企业相适应的按照ICHQ7建立的质量管理体系，在日常生产质量管理中按照文件规定执行，以应对FDA的更高质量管理要求和提前通知生产现场GMP检查时间缩短的挑战；另一方面主要注重对产品工艺的理解，掌握杂质的传递情况，通过系统管理支持产品生产的一次性合格率，为企业的数据真实性保驾护航。以欧美人的理念，“言GMP，行SOP”，业务水平不够可以学习提高仍有未来；但若有数据不真实发现有假记录，则一票否决，杀无赦。编者曾经在一家医化企业工作，当时企业花15万欧元聘请某美国咨询公司以辅导完成产品的FDA注册和生产现场GMP检查。咨询公司团队在首次对企业摸底检查时，发现设备确认报告中运行确认采用加氯化钠到水里搅拌的操作，问报告上签名的QA人员氯化钠的浓度多少，签名的QC人员测试时用的哪种指示剂判定终点。不幸的是QA和QC均回答不出来，进一步追溯发现是设备确认报告是假的。最后咨询公司直接找董事长提出开除质量负责人作为继续合作的先决条件，可见欧美质量人对假记录的深恶痛疾。原料药的高级中间体企业拥有技术、产能优势，在质量管理体系下能提供质量稳定符合要求的产品，理所当然地能得到更多订单以达到双赢，为企业在激烈竞争的环境中获得更大的发展空间。

参考：

NMPA/CDE；

药融云数据，www.pharnexcloud.com；

FDA/EMA/PMDA；